CDK4/6之后，谁将是下一个热门CDK抑制剂靶点？

评论 2024-10-11

CDK（细胞周期蛋白依赖性激酶）是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族的成员。已发现21种不同的CDK，根据具体功能差异可分为三类：（1）调节细胞周期的CDK，如CDK 1、2、4、6和7； (2)与调节RNA转录相关的CDK，如CDK 7、8、9、11、12和13； (3)非典型CDK，如CDK5、14、15、16、17、18。

不同亚型的CDK均含有同源序列PSTAIRE，通过该序列与相应的调节亚基-细胞周期蛋白结合形成活性异二聚体，参与转录、代谢、神经分化和发育等生理过程。

肿瘤通常被认为是由一组异常增殖的细胞组成。在肿瘤细胞中，细胞周期蛋白的过度表达或过度激活、CDK内源性抑制剂（CDKI）活性的抑制以及上游分裂信号的持续激活都会引起CDK活性的变化。

CDK活性失调可直接或间接引起细胞增殖失控、基因组不稳定（DNA突变增加、染色体缺失等）和染色体不稳定（染色体数目改变）等，并参与肿瘤的发生和发展。由于CDK活性是细胞分裂所必需的，并且CDK活性在肿瘤细胞中常常增强，因此CDK一直被认为是开发抗肿瘤和其他增殖性疾病药物的良好靶点。

CDK4/6抑制剂市场规模超70亿美元

引领CDK抑制剂的开发

然而CDK抑制剂的研发并不顺利。 1992年，第一代CDK抑制剂弗拉吡多研制成功。 1998年，CDK6的晶体结构被鉴定。 2001年，CDK和Cycline蛋白的发现者荣获诺贝尔生理学或医学奖。

然而，第一代和第二代CDK抑制剂治疗实体瘤的临床开发因无法平衡靶点特异性疗效和非特异性不良反应而失败。

2015年，全球首个口服选择性CDK4/6抑制剂哌柏西利获批上市，标志着首个兼具良好活性和耐受性的第三代CDK4/6抑制剂研发成功。

截至目前，全球已批准5种CDK抑制剂，均针对CDK4/6，适应症主要集中在HR+/HER2-乳腺癌。

全球批准的CDK4/6 抑制剂

CDK抑制剂的市场潜力巨大。 Ibrance作为首个获批产品，上市第二年就成为销售额突破20亿美元的重磅产品。此外，全球CDK抑制剂市场持续扩大，从2015年的7.23亿美元增长到2021年的77亿美元。

鉴于CDK4/6抑制剂优异的市场表现，CDK抑制剂的研发日益热门。值得一提的是，CDK抑制剂的靶点全面开花，涉及CDK1、CDK7、CDK9、CDK12等靶点。

其中，CDK4/6抑制剂是研发最先进、最密集的领域。据悉，国内至少有8个针对乳腺癌适应症的CDK4/6抑制剂已进入3期临床试验，至少有9个针对乳腺癌适应症的CDK4/6抑制剂已进入2期临床试验。

CDK4/6之后，谁将成为下一个热门CDK抑制剂靶点？

正在开发的CDK抑制剂的多元化靶点

CDK1抑制剂

研究发现CDK1是KRAS突变的合成致死靶点，适用于12位氨基酸（p.G12V、pG12D、p.G12S）或13位氨基酸（p.G13D）有KRAS突变的肿瘤细胞。而且，一些研究发现CDK1在晚期胃肠道间质瘤（GIST）中高表达。

目前，全球已开发出多种在研CDK1抑制剂，例如Beyondbio的BEY-1107。 BEY-1107是一种CDK1抑制剂，用于治疗胰腺癌、脑肿瘤、结肠癌、膀胱癌和肺癌。该药物目前正在进行1/2 期临床试验，作为单一疗法或与吉西他滨联合治疗局部晚期或转移性胰腺癌。

CDK2抑制剂

CDK2蛋白高度保守，由298个氨基酸组成。蛋白质折叠成双叶形状。 ATP结合区位于两片“叶子”之间的深裂处，它决定了ATP或蛋白质结合底物与CDK2的特异性结合。在细胞调节机制中发挥关键作用。

目前，全球已有多种CDK2抑制剂进入临床试验，但这些在研药物大多是多靶点抑制剂。其中，辉瑞公司研发的CDK2抑制剂PF-07104091正在海外进行1/2期临床研究，探索其作为单药或联合治疗非小细胞肺癌、乳腺癌等多种肿瘤的疗效和安全性。

全球正在开发的一些CDK2抑制剂

CDK5抑制剂

CDK5 是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是位于染色体7q36 上的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK) 的非典型成员，其活性是细胞周期、转录起始和代谢级联所必需的。 CDK5可被非循环蛋白p35和p39激活，CDK5及其激活剂的异常表达与多种肿瘤的发生呈正相关。目前，在研的CDK5抑制剂大多为多靶点抑制剂，尚无高选择性的CDK5抑制剂。

CDK7抑制剂

CDK7不仅可以激活其他CDK参与细胞周期的调控，还可以参与转录。在细胞周期中，CDK7 可以与多种细胞周期蛋白相关激酶的激活相关，包括CDK1、CDK2、CDK4 和CDK6。在转录过程中，CDK7 与其他转录因子结合，磷酸化RNA 聚合酶II (RNP2) 的S5 和S7 位点。它还可以磷酸化并激活CDK9，CDK9具有促进CTD的S2磷酸化的活性。因此，CDK7直接或间接参与调节细胞内转录的起始和延长。抑制CDK7会抑制CTD的磷酸化，从而极大地干扰转录过程。

研究发现CDK7在多种肿瘤中过度表达，如口腔鳞状细胞癌和三阴性乳腺癌，被认为是抗肿瘤治疗的潜在靶点。目前，全球有多种CDK7抑制剂正在开发中，具体如下表所示。其中，samuraciclib是一种小分子、ATP竞争性、选择性口服CDK7抑制剂。临床前HR+ 乳腺癌(BC) 模型表明samuraciclib 与氟维司群联合使用可能具有协同作用。

已发表的单组队列研究结果显示，Samuraciclib 具有可接受的安全性，并且Samuraciclib + 氟维司群对于既往接受CDK4/6 抑制剂治疗后病情进展的晚期HR+BC 患者具有抗肿瘤活性。同时，亚组数据分析显示，基线肿瘤TP53 野生型状态（每个ctDNA）可以预测这些患者从基于Samuraciclib 的治疗中获得长期获益。

CDK4/6之后，谁将成为下一个热门CDK抑制剂靶点？

SY-5609 是一种高度选择性、强效的口服CDK7 抑制剂，正在开发用于治疗特定实体瘤和血癌患者。已发表的剂量递增研究数据显示，SY-5609在多种肿瘤类型中表现出单药抗肿瘤活性，包括长期疾病稳定、肿瘤缩小和肿瘤标志物减少。最近，SY-5609被FDA授予孤儿药地位，用于治疗复发性和转移性胰腺癌。 Syros Pharmaceuticals 的SY-1365 是一种静脉注射CDK7 抑制剂。

全球正在开发的一些CDK7抑制剂

CDK9抑制剂

CDK9 是正转录延伸因子P-TEFb 中的催化亚甲基。当负转录延伸因子（NELF、N-TEF）参与细胞转录的负调节时，正P-TEFb 被招募到NELF 和N-TEF。在抑制转录延伸的系统中，负转录延伸因子被脱离，从而允许转录继续。 CDK9 相关信号系统的失调在多种癌细胞中很突出，包括实体瘤和血液恶性肿瘤。

此外，伦敦国王学院免疫学和微生物科学学院Omer S Omer团队在Cell Mol Gastroenterol Hepatol上发表的研究表明，CDK9有望成为TNF耐药性IBD的新治疗靶点。

目前，全球多个在研CDK9抑制剂已进入临床试验阶段，具体情况如下表。在研产品大多为高选择性CDK9抑制剂，其中VIP-152是为治疗癌症而开发的PTEFb1和CDK9抑制剂。中国药企也在积极布局CDK9抑制剂，如金方药业、石药集团等。

世界各地正在开发的一些CDK9抑制剂

金方药业的GFH009是一种强效、高选择性的小分子CDK9抑制剂。在多种人类细胞系和疾病动物模型中表现出良好的凋亡诱导和抗增殖活性，并能有效抑制多种模型。肿瘤生长并显着延长荷瘤动物的生存期。

临床前实验数据显示，GFH009对CDK9蛋白的选择性抑制率比其他CDK亚型高100倍以上，具有与Bcl-2抑制剂venetoclax协同治疗的潜力。

石药集团的SYHX1903是一种高选择性CDK9抑制剂，在治疗针对CDK9的恶性血液肿瘤和实体瘤方面具有巨大潜力。临床前研究表明，SYHX1903通过高度选择性抑制CDK9，对恶性血液肿瘤和实体瘤具有显着疗效，并具有良好的安全性和药代动力学特征。

CDK12抑制剂

CDK12主要通过调节基因组转录和表达参与DNA损伤反应或应激反应。研究发现CDK12可以调节基因转录，包括DNA损伤修复基因。当CDK12蛋白功能失活时，DNA损伤修复基因表达有缺陷，很容易造成基因组不稳定，导致肿瘤的发生和发展。

CDK12基因在各种癌症类型中都有一定的突变频率。突变频率较高的癌症类型包括食道癌、子宫内膜癌和膀胱癌。但CDK12与肿瘤发生的具体机制目前尚不完全清楚。通过对肿瘤CDK12的热点突变分析，发现最常见的CDK12移码突变或点突变大多发生在激酶结构域（2/3突变），这提示大多数突变可能导致CDK12激酶活性丧失，降低DNA损伤修复基因如BRCA1和BRCA2的表达，并破坏同源重组修复过程。 CDK12被认为是未来有希望的癌症治疗靶点，但正在开发的药物并不多。

此外，还有针对其他CDK靶点的药物正在开发中，例如针对CDK8/19的SEL120（Ryvu Therapeutics）和TSN084（Taili Biotechnology，1期临床试验）。